艱難梭菌感染（綜述）
艱難梭菌又稱難辨梭狀芽孢桿菌，是一種革蘭陽(yáng)性、專性厭氧、產(chǎn)毒素的梭狀芽孢桿菌，經(jīng)糞 - 口途徑在人群中傳播感染。曾經(jīng)一度認(rèn)為艱難梭菌是與人體共生的，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該菌逐漸成為一種呈全球性分布的主要腸道病原體。
為此，貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心 Leffler 博士等撰寫綜述，深入剖析了艱難梭菌感染的流行病學(xué)變化、感染風(fēng)險(xiǎn)因素、診治及防控策略。該文章發(fā)表于 NEJM 雜志。
流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制
艱難梭菌通過(guò)孢子傳播感染，主要定植于人體大腸并釋放兩種外毒素蛋白（TcdA 和 TcdB），在易感人群中可引起結(jié)腸炎。其孢子特點(diǎn)是抗酸、耐熱甚至對(duì)抗生素耐藥，多見于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，還可低水平存活于外周環(huán)境和食物中，從而造成該菌的院內(nèi)感染和社區(qū)傳播。
腸道微生態(tài)菌群可阻礙艱難梭菌的定植感染，而抗生素用藥則削弱了這種微生物菌群的屏障作用，成為引發(fā)該菌感染的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。此外，高齡、抗腫瘤化療以及嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病也是誘發(fā)該菌感染的危險(xiǎn)因素。
值得注意的是，并非所有發(fā)生該菌定植者都會(huì)表現(xiàn)出結(jié)腸炎的癥狀，如大多數(shù)新生兒就定植有艱難梭菌，但并未表現(xiàn)出感染癥狀，可能是因?yàn)樾律鷥耗c道內(nèi)缺乏該菌的毒素結(jié)合性受體的緣故。
TcdA 和 TcdB 可介導(dǎo)發(fā)生艱難梭菌感染性腹瀉，這兩種毒素蛋白能夠滅活 Rho GTP 酶，導(dǎo)致結(jié)腸細(xì)胞死亡、腸屏障功能喪失以及嗜中性細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)腸炎。而艱難梭菌本身并沒有侵襲性，結(jié)腸外感染較少見。
該菌腸道感染者臨床表現(xiàn)輕重取決于兩個(gè)因素，即感染菌株的毒力和宿主的免疫反應(yīng)。如 BI/NAP1/027 型菌株較 001 或 014 核酸型等其他菌株而言，就具有更高的喹諾酮類耐藥性、孢子形成力、產(chǎn)毒力及致死率；嬰幼兒時(shí)期該菌的無(wú)癥狀定植則激發(fā)了機(jī)體較為持久的免疫反應(yīng)，從而在之后產(chǎn)生抵抗有癥狀性感染的保護(hù)作用。
危險(xiǎn)因素
抗菌藥物的使用仍是導(dǎo)致發(fā)生艱難梭菌感染最重要的危險(xiǎn)因素，下面表 1 列出了幾種與該菌感染發(fā)生相關(guān)的最常見抗菌藥物種類。矛盾的是，很多有誘發(fā)感染傾向的抗菌藥物在體外實(shí)驗(yàn)中，卻表現(xiàn)出一定的抗艱難梭菌感染作用。
表 1. 抗菌藥物種類及其與艱難梭菌感染的相關(guān)性
發(fā)生艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素包括久住于醫(yī)院和護(hù)理機(jī)構(gòu)、環(huán)境污染以及頻繁使用抗菌藥物。感染的嚴(yán)重程度隨著年齡的增加而升高，65 歲以上住院患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是年輕患者的 10 倍之高。
大多數(shù)艱難梭菌感染是醫(yī)院內(nèi)獲得的，但過(guò)去十幾年來(lái)社區(qū)獲得性感染卻大大增加，占新發(fā)病例的 1/3。與院內(nèi)感染相比，社區(qū)獲得性艱難梭菌感染則更多見于年輕患者，往往并沒有明確的抗菌藥物暴露史或已知其他的危險(xiǎn)因素，目前對(duì)于此類感染的獲得方式仍不十分清楚，其發(fā)病率和死亡率要比院內(nèi)感染低，但 40% 患者需要住院治療，復(fù)發(fā)率與院內(nèi)感染者相近。
胃酸對(duì)艱難梭菌的抑制作用仍不明確。其他感染危險(xiǎn)因素還包括炎癥性腸病、器官移植、化療、慢性腎臟疾病、免疫缺陷、暴露于嬰兒感染攜帶者或成人感染者。
艱難梭菌感染部分病例病情嚴(yán)重，感染相關(guān)死亡率為 5%。艱難梭菌感染后行緊急結(jié)腸切除術(shù)和發(fā)生死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于 15000/ml、低蛋白血癥和急性腎損傷。復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染危險(xiǎn)因素與之類似，還包括高齡、初始感染病情重及持續(xù)使用對(duì)艱難梭菌無(wú)效的抗菌藥物等。
診斷
目前診斷艱難梭菌感染的方法包括酶聯(lián)免疫檢測(cè)糞便中毒素的方法，或者基于 DNA 的檢測(cè)技術(shù)識(shí)別不成形糞便中微生物毒素基因；專性厭氧便培養(yǎng)識(shí)別艱難梭菌使用并不廣泛。酶聯(lián)免疫法鑒于其診斷迅速和實(shí)施便捷的優(yōu)點(diǎn)，仍是檢測(cè)艱難梭菌感染的主要方法。
最近，很多醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室已開始采用基于 DNA 的檢測(cè)技術(shù)，用于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)毒素的菌株，其檢測(cè)敏感性和特異性均較酶聯(lián)免疫法更高。該種新型檢測(cè)技術(shù)還可發(fā)現(xiàn)高毒力菌株 BI/NAP1/027 型的存在，為后續(xù)治療提供決策性幫助。
預(yù)防
由于尚缺乏有效的疫苗，感染防控主要依賴于抗菌藥物使用規(guī)范管理工作、預(yù)防院內(nèi)感染以及使用益生菌。研究指出，減少住院病人抗菌藥物的使用量可有效降低艱難梭菌的院內(nèi)感染發(fā)生率，但嚴(yán)格實(shí)行抗菌藥物管理仍需投入大量人力物力，同時(shí)并不是適用于每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
醫(yī)院內(nèi)艱難梭菌幾乎無(wú)處不在，其活性孢子可存在于醫(yī)護(hù)人員的雙手、聽診器、病床用品、電話、浴室、床旁家具上。使用含酒精的洗手液并不能減少活性孢子的數(shù)量，但肥皂和清水卻可以做到，但由于洗手液能夠提高手部的整體清潔程度，故目前仍作為清潔雙手的標(biāo)準(zhǔn)配置。
對(duì)于已知艱難梭菌感染或疑似者，應(yīng)將其單獨(dú)隔離在一間病房?jī)?nèi)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)穿戴好隔離衣和手套診治患者，同時(shí)事后使用肥皂水做好手部清潔工作。建議在病患出院后，對(duì)該病房進(jìn)行徹底的消毒處理。
使用益生菌預(yù)防艱難梭菌感染，不失為一種安全而易于接受的防控策略。多種類型的益生菌可有效預(yù)防非感染性、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。但目前對(duì)于益生菌預(yù)防艱難梭菌感染的效力研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。目前，仍不建議常規(guī)使用益生菌用于預(yù)防或治療活動(dòng)性感染。
急性感染的治療
自 20 世紀(jì) 70 年代以來(lái)，治療艱難梭菌感染的主流藥物是甲硝唑和萬(wàn)古霉素。盡管已有數(shù)百萬(wàn)計(jì)的患者使用了上述藥物，但目前臨床上尚未見到對(duì)這兩種藥物顯著耐藥的報(bào)道。
萬(wàn)古霉素在治療嚴(yán)重感染時(shí)療效優(yōu)于甲硝唑，而對(duì)于輕中度感染，兩藥的療效相似。然而， 過(guò)去十年來(lái)已逐漸發(fā)現(xiàn)甲硝唑治療失敗的報(bào)道，特別是在治療感染 BI/NAP1/027 型菌株的病例時(shí)；此外，最新研究數(shù)據(jù)表明，萬(wàn)古霉素在治療非重癥病例時(shí)，整體療效優(yōu)于其他藥物。
表 2. 艱難梭菌感染的治療
復(fù)發(fā)性感染的治療
艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而升高，初次感染后復(fù)發(fā)率 20%，多次復(fù)發(fā)后復(fù)發(fā)率達(dá) 60%。而復(fù)發(fā)感染的醫(yī)療花費(fèi)也超過(guò)了首次感染。復(fù)發(fā)原因多是因?yàn)樵俅伪┞队诟腥驹椿蚧颊唧w內(nèi)殘存的孢子再次激活感染（如宿主免疫力受損降低、結(jié)腸微生物菌群屏障作用減弱）的緣故。具體治療方法可參照表 2。
治療方法之糞便菌群移植
人體攝入抗菌藥物后，糞便內(nèi)微生物菌群多樣性迅速減少，并可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)數(shù)月之久。暫停使用所有抗菌藥物是根除艱難梭菌、恢復(fù)糞便菌群多樣性的最佳辦法。然而，腸道菌群多樣性的自發(fā)恢復(fù)需耗時(shí)長(zhǎng)達(dá) 12 周或更久的時(shí)間，期間患者可能出現(xiàn)艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)。
糞便菌群移植首次報(bào)道于 1958 年，今年來(lái)逐漸興起，作為治療艱難梭菌感染的一種安全、有效而又易于被接受的治療方法。美國(guó) FDA 最初建議使用糞便菌群移植前須提出研究性新藥申請(qǐng)（IND），但后來(lái)規(guī)定無(wú)須 IND 即可使用該法治療艱難梭菌感染，但仍需要獲取知情同意。
目前，研究認(rèn)為門類擬桿菌和厚壁菌門細(xì)菌是菌群移植過(guò)程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵所在。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，使用該療法從健康供者體內(nèi)獲取糞便通過(guò)口服或經(jīng)直腸移植至受者體內(nèi)，同時(shí)受者停用一切抗菌藥物后，可成功治愈 90% 的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染病例。
更具有說(shuō)服力的臨床證據(jù)當(dāng)屬 2013 年開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染時(shí)，通過(guò)鼻十二指腸管灌注供者糞便物質(zhì)是安全的，同時(shí)效果優(yōu)于單純使用萬(wàn)古霉素治療。
鑒于糞便菌群移植治療復(fù)發(fā)性感染安全有效，如今有研究者開始關(guān)注使用該法治療原發(fā)性重癥感染方面。此外，努力開發(fā)合適的糞便移植制劑（如膠囊）或替代品仍是今后的工作重點(diǎn)之一。
免疫方面
使用單克隆抗體被動(dòng)免疫艱難梭菌毒素，還可最大程度地保護(hù)患者在發(fā)生急性感染后免于復(fù)發(fā)，對(duì)于有復(fù)發(fā)性感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，該療法具有不錯(cuò)的成本效益。
另外，諸多實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明研發(fā)抗艱難梭菌感染疫苗的潛在可能性。抗艱難梭菌疫苗為預(yù)防該菌感染提供了一種有效而廉價(jià)的預(yù)防方法。一期臨床試驗(yàn)已顯示了健康志愿者體內(nèi)可產(chǎn)生強(qiáng)效的 TcdA 和 TcdB 抗毒素反應(yīng)。目前，國(guó)際上正在開展著兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov NCT01887912 和 NCT02117570），旨在驗(yàn)證該種疫苗的免疫原性、安全性和有效性。
總結(jié)
盡管人們?cè)诜乐纹D難梭菌感染方面已投入了大量的努力工作，但目前該菌感染仍是院內(nèi)感染和社區(qū)獲得性感染中的一個(gè)普遍而嚴(yán)重的問(wèn)題。近年來(lái)，逐漸興起的糞便菌群移植療法為治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染帶了曙光，隨著醫(yī)療水平的逐步提高、安全性漸趨穩(wěn)定，該療法有望成為治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的標(biāo)準(zhǔn)療法。
此外，加強(qiáng)抗菌藥物的管理工作、減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)的感染性傳播仍是防控艱難梭菌感染的重點(diǎn)。未來(lái)有望開發(fā)出益生菌和有效疫苗，用來(lái)預(yù)防艱難梭菌感染。
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